玉丹大健康

        近年来，射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的患病率明显增加，但其治疗对临床医生来说仍是一个挑战。HFpEF是一种血流动力学状态，心脏不能满足机体的循环需求，或者以增加左心室充盈压为代价来满足这种需求。

        射血分数保留型心衰(HFpEF)是心脏衰竭的一种，约占心衰病人的一半数量，指心肌变得僵硬，心脏舒张功能损伤，但射血分数不变。相对于研究更多的射血分数降低型心衰(HFrEF)，HFpEF的危险因素与代谢状况紧密相关，包括肥胖和糖尿病，高血压，高血脂，以及女性性别。

        关于HFpEF的机制，一般认为可能有三种血流动力学机制和三种潜在的分子机制。血流动力学机制：(1)左心充血/舒张功能障碍/左心房高压;(2)肺血管病/右心室功能障碍;(3)血浆容量扩大。分子机制：(1)全身微血管炎症;(2)心脏代谢功能异常;(3)细胞(肌联蛋白)/细胞外(纤维化)结构异常。

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        HFpEF的血流动力学和分子机制

        另外，HFpEF也是一种炎症和代谢紊乱性疾病，除心脏外，还会涉及到多个不同的器官，包括肝脏、肺和肾脏。这些决定了HFpEF成因十分复杂。近年来发现SGLT2i类的降糖药物对HFpEF具有一定的改善作用，其它还没有针对性治疗药物。因此，目前急需了解HFpEF的机制并找出有效治疗手段。

        近日，来自加州大学洛杉矶分校的Aldons Jake Lusis团队在Science发表题为Liver-heart cross-talk mediated by coagulation factor XI protects against heart failure的文章。文章发现肝脏分泌的凝血因子XI调控心脏作用，并保护HFpEF中心脏舒张功能损伤。这是首次发现心--肝互作通路的作用。

        为了系统筛选介导肝脏-心脏相互作用的因子，作者利用了约100个不同遗传背景的近交小鼠品系，即Hybrid Mouse Diversity Panel(HMDP)。作者对HMDP中的约100个小鼠品系的肝脏和心脏组织进行高通量RNA-seq，并建立HMDP数据库。作者筛选在肝脏中特异表达的分泌蛋白，并计算这些蛋白与心脏转录组之间的关联性，预测出与心脏转录组高度相关的分泌蛋白并按照对心脏作用强弱进行排序。这个列表中有一些肝脏分泌因子，研究已经发现其对心脏有调控作用，表明这一手段预测的准确性。进一步验证发现凝血因子XI(FXI)可能起到核心作用，它能介导对心脏作用，从而实现了肝脏--心脏的互作，研究者并解析了全新的分子通路。

        在小鼠HFpEF模型中，血液中FXI的水平与心脏舒张功能损伤显著负相关。因此，FXI可能与HFpEF相关，作者进一步采用AAV和KO小鼠来分别过表达和敲除肝脏中FXI，并建立HFpEF模型来评估心脏舒张功能的变化。结果发现FXI过表达的小鼠心脏舒张功能会更好一些，而FXI敲除的小鼠心脏舒张功能很快下降。

        FXI(凝血因子 XI)是内源性凝血因子，其活化后促进凝血因子IX的活化，进而促进凝血。其缺失的患者不仅缺血性卒中和主要心血管事件风险降低，且出血风险也有所降低，因此抑制 FXI 活性可能提供更安全的抗凝血药物。目前，默沙东在研的MK-2060 是一款FXI单克隆抗体，具有抑制凝血因子 XI 和 XIa 的新型双重活性，其既可阻断凝血因子 XI 的活化。研究显示，MK-2060 可延长活化部分凝血活酶时间(APTT)，但是对凝血酶原时间(PT)没有影响。

        此次研究发现，在HFpEF小鼠模型中过表达FXI，凝血功能没有明显变化，表明FXI过表达有除凝血外，还具有其它功能。

        进一步研究发现，FXI过表达促进心脏中BMP7-SMAD1/5通路的活化，主要机制为FXI促进BMP7的剪切成熟，进而促进SMAD1/5磷酸化。我们知道，磷酸化的SMAD1/5与SMAD4在细胞核内结合并抑制炎性和纤维化相关基因的表达，从而减弱心脏的炎性和纤维化，提高心脏舒张功能。将FXI的蛋白水解区域突变后，对SMAD1/5磷酸化的调控消失，表明FXI对BMP7-SMAD1/5的调控依赖其蛋白水解活性。因此，推测在HFpEF病人中，血液中FXI的水平与心脏舒张功能损伤显著负相关，表明FXI在HFpEF病人中也有类似作用。

        这一研究揭示了FXI具有保护HFpEF中心脏舒张功能损伤的作用，其信号机制独立于传统发现的凝血途径。一方面，这项研究仅初步证实了FXI具有这一作用，另一方面，进一步证实了BMP7-SMAD1/5通路可能能成为HFpEF的治疗的关键靶点。

        在同期Science上还发表了专项评述：A coagulation factor moonlights in the heart。该评论指出曹洋等的工作揭示器官间的相互交流和调控，研究具有重要的临床意义，尤其是BMP7-SMAD通路调控可作为HFpEF的治疗靶点。

        梅斯认为，这项研究还有另外一重价值，临床上可以观察HFpEF患者体内FXI的水平变化，以及FXI水平变化患者的心功能水平，可能能揭示一些奥秘。目前，仅仅是动物研究，还很难直接说HFpEF与FXI有关。同时HFpEF与FXI谁因谁果，也没有定论。但是，这会提醒对于FXI的抗体，会不会有额外的副作用的风险。